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효고(兵庫)현립대학 대학원 이학연구과, 이화학연구소(RIKEN), 자연(IMS) 등의 공동 연구그룹이 대형 방사광시설 ‘SPring-8’을 이용하여 병원균이 인간 등 동물의 혈액으로부터 영양분으로서 획득한 ‘헴(heme)’의 농도를 제어하기 위해 사용되는 ‘헴 농도 센서 단백질’의 입체 구 조를 결정하고, 그 작동 기전을 원자 수준에서 세계 최초로 규명함.

연구진은 신생아 패혈증·뇌수막염·폐렴 및 임산부의 자궁 내막염을 일으키는 용혈성 연쇄상 구균(streptococcus agalactiae)가 갖는 PefR라는 단백질을 연구 대상으로 함. PefR은 병원균이 가는 ‘헴 독성 방지 시스템’의 핵심임. 연구진은 PefR가 헴을 감지하여 DNA로부터 벗어나는 구조를 나타내기 위해 ‘DNA 결합형’과 ‘헴 결합형’등의 각 상태에서 단결정을 제조하고, 대형 방사광 시설 ‘SPring-8’의 단백질 결정 구조 해석 빔 라인(BL26B2, BL41XU, BL44XU)의 고휘도 X선 빔을 이용하여 세계 최초로 PefR의 입체 구조를 규명함.

그 결과, 균체 내의 헴이 적고 헴을 결합하지 않는 PefR은 DNA를 끼우고 걸쳐 있는 형태(구조)로 존재하고 있음을 알 수 있었음. 헴 농도가 올라 헴이 PefR에 들어가 결합하면, DNA를 끼워 넣는 PefR의 영역 사이의 거리가 넓어져 DNA를 끼우지 않는 구조로 바뀌었음. PefR가 떨어진 DNA에는 헴 배출 단백질을 만드는 설계도(유전 정보)가 있는데, 이에 따라 헴 배출 단백질이 만들어지고 잉여의 헴을 균체 외로 배출하는 병원균의 ‘헴 독성 회피 시스템’의 작동 메커니즘을 규명함. 또한, 생화학적인 분석을 통해 헴을 결합하여 일단 DNA에서 떨어진 PefR는 일산화탄소를 안정적으로 결합할 수 있으며, 이 일산화탄소 결합형 PefR는 더 이상 DNA와는 재결합하지 못하고 균체 내에서 일산화탄소를 포착할 수 있음을 확인함. 일산화탄소는 숙주 동물의 체내에서 헴 분해 반응의 생성물로서 방출되는데, 이것이 병원균 체내에 유입되면 미량으로도 ‘독’이 되어 균체의 사멸 및 휴면을 초리함. PefR는 잉여가 된 헴의 독성뿐만 아니라 일산화탄소에 의한 독성도 방지하는 역할을 하고 있음을 시사함.

본 연구를 통해 규명된 ‘헴 농도 센서 단백질’의 입체 구조와 성질은 새로운 항생제 개발에 기여할 것으로 기대됨.

본 연구 성과는 Communications Biology(Heme Controls the Structural Rearrangement of Its Sensor Protein Mediating Bacterial Survival)에 게재됨.